Bedenin yapacağı işi takviyeye yaptırmak

Zaten çalışan bir makineye son ürün vermek makinenin çalışmasını nasıl etkiliyor?

Çoğu takviye reklamında biyoyararlanım önde duruyor: "Şu kadar emiliyor, bu kadar etkili." Biyoyararlanım gerekli bir koşul, ama tek başına fizyolojik faydayı garanti etmeyebiliyor. Bir madde kana ulaşıyor olabilir, hücreye girmiyor olabilir. Hücreye giriyor olabilir, kendi sentezini söndürüyor olabilir. Asıl soru daha geride: ham madde mi verelim, son ürün mü?

 

Kısaca

Bedenin metabolizmasını basitleştirilmiş bir fabrika olarak düşünelim. Ham madde içeri giriyor, makineler işliyor, son ürün çıkıyor. Çoğu takviye yaklaşımı son ürünü dışarıdan veriyor: glutatyon kapsülü, kolajen tozu, NAD+ damlası, metil B12. Mantık şu: "vücut bunu yapamıyorsa veya yeterince yapamıyorsa, doğrudan verelim." Ama çoğu sağlıklı insanda vücut bunu zaten yapıyor.

Bunun bir biyokimyasal sonucu var. Vücut bir maddenin sentezini regüle ederken o maddenin kendi konsantrasyonunu kullanıyor. Son ürün dışarıdan gelip yükseldiğinde, vücut sentez yolunu yavaşlatıyor. Bu mekanizmanın adı geri besleme inhibisyonu. Yani son ürünü dışarıdan vermek, çalışan bir sentez sistemini ya boşa çağırıyor ya da susturuyor.

İki örnek: Glutatyon, hücrenin en bol antioksidanlarından biri. Vücut bunu glisin, sistein ve glutamattan üretiyor. Sentezi yöneten enzim, γ-glutamilsistein sentetaz, glutatyonun kendisi tarafından inhibe ediliyor. Yani dışarıdan glutatyon vermek, hem oral biyoyararlanımın düşüklüğü hem de geri besleme yüzünden çoğu zaman boşa gidiyor. Tersinden, hammaddeyi vermek (sistein + glisin) Sekhar ve arkadaşlarının çalışmasında glutatyon sentezini hızlandırdı. Yaşlı bireylerde hücre içi GSH gençlerin seviyesine çıktı.

İkinci örnek kolajen. Dünyada en çok satılan takviyelerden biri. Yutulan kolajen ne sihirli bir biçimde "cilt kolajenine" dönüşüyor ne de doğrudan ekleme yapıyor. Mide-bağırsakta amino asitlere ve Pro-Hyp gibi küçük peptidlere parçalanıyor. Bir kısım küçük peptidin fibroblastlarda sinyalleyici etkisi olduğuna dair veri var, yani toplam fayda sıfır olmayabilir. Ama "kolajen yiyince kolajen yapılıyor" mekaniği tamamen doğru değil. Vücut kolajenini sıfırdan kendi üretiyor: ana hammadde glisin (kolajenin yüzde 30'u), sonra prolin, lisin, ve prolil hidroksilaz enziminin kofaktörü olduğu için C vitamini. Yani kolajen üretimini desteklemek istiyorsak rasyonel hamle, kapsülde son ürün yerine bu hammaddeler.

Bunun bir istisnası var. Vücut bir ürünü artık yapamadığında, son ürünü dışarıdan vermek mantıklı, hatta çoğu zaman zorunlu. Tip 1 diyabette insülin, hipotiroidide tiroid hormonu, Parkinson'da L-DOPA, böbrek yetmezliğinde aktif D vitamini. Hepsinin ortak özelliği makinenin bozuk olması. Bu, klinikte iyi tanımlanmış bir bypass tedavi prensibi. Ama sağlıklı bir insanın günlük takviye olarak son ürün alması, klinik bypass mantığıyla aynı kategoriye elbette girmiyor.

Prensip basit. Makine çalışıyorsa hammaddeyi besle, makine bozuksa son ürünü yerine koy. Sağlıklı bir insanın günlük takviye kullandığı çoğu durumda makine zaten çalışıyor. Son ürün furyasına gerçekten gerek var mı?

 

Meraklısına

Geri besleme inhibisyonu (negatif feedback regulation) biyokimyada uzun zamandır bilinen temel bir regülasyon prensibi. Bir metabolik yolun son ürünü, yolun başındaki hız kısıtlayıcı enzime allosterik olarak bağlanıp aktivitesini düşürüyor. Mantığı verimliliğe dayanıyor: hücre, ürünün yeterli olduğu bir ortamda enerji ve substrat harcamak istemiyor. Bu mekanizma kolesterol sentezinden purin nükleotidlerine, amino asit yolaklarından glikolize kadar onlarca metabolik yolda gösterilmiş durumda. Pratik karşılığı şu: bir yolun son ürününü dışarıdan vermek, çoğu zaman vücudun o yolu kapatma sinyalini tetikliyor.

Glutatyon sentezi iki enzimatik adımdan oluşuyor. Birinci adımda glutamat ve sistein birleşerek γ-glutamilsistein oluşturuyor, bu adımı γ-glutamilsistein sentetaz (GCL veya GCS) katalize ediyor. İkinci adımda γ-glutamilsisteine glisin ekleniyor ve glutatyon ortaya çıkıyor. Birinci adım hız kısıtlayıcı, ve klasik bir geri besleme döngüsü içinde glutatyonun kendisi bu enzimi inhibe ediyor (Lu, 1999, 2009). Sistein ayrıca substratın da hız kısıtlayıcısı. Hücre içi sistein konsantrasyonu glutamat ve glisinden çok daha düşük.

Bu iki kısıtlama birlikte düşünülünce takviye stratejisi netleşiyor. Dışarıdan glutatyon vermek iki sorunla karşı karşıya. Oral glutatyonun büyük kısmı mide-bağırsakta amino asitlerine parçalanıyor. Witschi ve arkadaşlarının çalışmasında oral glutatyon plazma seviyesini anlamlı şekilde yükseltemedi (Witschi et al., 1992). Hücreye ulaşan kısım ise GCL'i inhibe ederek vücudun kendi sentezini yavaşlatıyor. Tersinden, sistein (NAC formunda) ve glisin gibi hammaddeleri vermek hız kısıtlayıcı substratı doğrudan beslemiş oluyor. Sekhar ve arkadaşları yaşlı erişkinlerde sistein + glisin precursor kombinasyonunun glutatyon sentez fraksiyonel hızını ve eritrosit içi GSH konsantrasyonunu gençlerdeki seviyeye çıkardığını gösterdi (Sekhar et al., 2011).

Kolajen tarafında biyokimya paralel ama bir nüansı var. Kolajen, vücudun en bol proteini, ekstraselüler matriksin yapı taşı. Tekrarlayan Gly-X-Y üçlülerinden oluşuyor. Her üç amino asitten birinin glisin olması yapısal bir zorunluluk, çünkü ancak bu kadar küçük bir amino asit üçlü heliksin merkezine sığabiliyor. X pozisyonunda sıklıkla prolin, Y pozisyonunda hidroksiprolin var. Hidroksiprolin, prolinden post-translational olarak oluşuyor. Prolil 4-hidroksilaz enzimi proline bir hidroksil grubu ekliyor, bu reaksiyon askorbat (C vitamini) ve molekül oksijen gerektiriyor. C vitamini eksikliği skorbüt yapıyor çünkü hidroksiprolin oluşamıyor, kolajen yapısal olarak çöküyor.

Oral kolajen mide-bağırsakta sindiriliyor. Kanda ölçülen şey çoğu serbest amino asit ve bir kısmı küçük peptidler. Bunlardan özellikle prolil-hidroksiprolin (Pro-Hyp) dipeptidi öne çıkıyor. Shigemura ve arkadaşlarının 2009 çalışmasında Pro-Hyp'in fibroblast kültürlerinde hücre proliferasyonunu uyardığı gösterildi (Shigemura et al., 2009). Ohara ve arkadaşlarının 2010 çalışmasında aynı dipeptidin insan dermal fibroblastlarında hiyaluronik asit sentezini de tetiklediği gözlendi (Ohara et al., 2010). Yani "oral kolajen tamamen boşa gidiyor" söylemi de eksik. Ama "yutulan kolajen doğrudan dermise transfer oluyor" söylemi mekanik olarak yanlış. Vücut kolajenini sıfırdan, kendi amino asit havuzundan üretiyor.

Bu çerçevede rasyonel takviye stratejisi şuna benziyor: kolajeni desteklemek istiyorsan hammaddeyi ve enzim kofaktörünü ver. Glisin, prolin, lisin, ve C vitamini. Vücudun yeterli protein alımı zaten sağlanıyorsa, ek glisin ve prolinin spesifik olarak kolajen sentezi için bir avantaj sağlayıp sağlamadığı net olarak çözülmüş bir mesele sayılmaz, ama biyokimyasal mantık net. Bu dört girdi olmadan kolajen sentezi yapısal olarak gerçekleşemiyor. Yutulan kolajen mucizevi bir biçimde bunu atlayarak cilde girmiyor.

İki örnekte glisinin precursor pozisyonu öne çıkıyor. İkinci yazıda glisinin neden "şartlı esansiyel" olabileceğine bakmıştık. Burada makineye verilen hammaddenin somut bir örneği olarak ortaya çıkıyor. Hem glutatyon hem kolajen sentezi glisin akışına bağlı. Bu, tek bir aminoasidin birden fazla yolun aynı anda hammaddesi olabildiği bir tablo.

Genel prensibe karşı bir istisnalar bloğu lazım, yoksa "her zaman precursor doğru" gibi bir mutlaklık ortaya çıkar. Klinik tıp, makinenin bozulduğu durumlarda bilinçli olarak son ürünü doğrudan veriyor. Tip 1 diyabette pankreas beta hücreleri yok ya da yetersiz, dışarıdan insülin zorunlu. Hipotiroidide tiroid bezi yeterli hormon üretemiyor, levotiroksin doğrudan veriliyor. Parkinson hastalığında dopaminerjik nöronlar dejenere oluyor. Dopamin kan-beyin bariyerini geçmediği için bir adım öncesi (L-DOPA) veriliyor, bilinçli bir bypass. Böbrek yetmezliğinde böbrek 25-hidroksivitamin D'yi 1,25-dihidroksivitamin D'ye çeviremiyor, aktif form doğrudan veriliyor.

Bu klinik durumların ortak özelliği iki noktada toplanıyor. Birincisi, vücudun ilgili sentez yeteneği ya tamamen kaybolmuş ya tıbbi olarak ölçülmüş şekilde yetersiz. İkincisi, tedavi bir doktor takibinde, klinik göstergelere göre titre ediliyor. Bu, raftan alınan günlük bir takviyenin durumundan farklı bir yere oturuyor. Sağlıklı bir bireyin makinesi çalışıyor, ölçülmüş bir eksikliği yok, ve buna rağmen son ürün almak biyokimyasal olarak hem boşa gidiyor hem de mekanizmayı söndürme potansiyeli taşıyor.

Bu yüzden takviyelerle ilgili sorunun biyoyararlanımdan önce gelen bir basamağı var. Alınan madde, vücudun yapacağı işin hammaddesi mi yoksa sonucu mu? Hammaddeyse, makine onu kullanır ve regülasyonun içinde kalır. Sonuçsa, makinenin işini elinden alır ve çoğu zaman sentezi yavaşlatır. Bir sonraki sefer "şu hammadde, şu konsantrasyonda" diyen bir takviyeyle karşılaştığında, emilim oranından önce bunu sorman gerekiyor. Hammadde mi, son ürün mü.

 

Referanslar

Lu, S. C. (1999). Regulation of hepatic glutathione synthesis: Current concepts and controversies. *FASEB Journal*, 13(10), 1169-1183. https://doi.org/10.1096/fasebj.13.10.1169

Lu, S. C. (2009). Regulation of glutathione synthesis. *Molecular Aspects of Medicine*, 30(1-2), 42-59. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.05.005

Ohara, H., Ichikawa, S., Matsumoto, H., Akiyama, M., Fujimoto, N., Kobayashi, T., & Tajima, S. (2010). Collagen-derived dipeptide, proline-hydroxyproline, stimulates cell proliferation and hyaluronic acid synthesis in cultured human dermal fibroblasts. *Journal of Dermatology*, 37(4), 330-338. https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.2010.00827.x

Sekhar, R. V., Patel, S. G., Guthikonda, A. P., Reid, M., Balasubramanyam, A., Taffet, G. E., & Jahoor, F. (2011). Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation. *American Journal of Clinical Nutrition*, 94(3), 847-853. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.003483

Shigemura, Y., Iwai, K., Morimatsu, F., Iwamoto, T., Mori, T., Oda, C., Taira, T., Park, E. Y., Nakamura, Y., & Sato, K. (2009). Effect of prolyl-hydroxyproline (Pro-Hyp), a food-derived collagen peptide in human blood, on growth of fibroblasts from mouse skin. *Journal of Agricultural and Food Chemistry*, 57(2), 444-449. https://doi.org/10.1021/jf802785h

Witschi, A., Reddy, S., Stofer, B., & Lauterburg, B. H. (1992). The systemic availability of oral glutathione. *European Journal of Clinical Pharmacology*, 43(6), 667-669. https://doi.org/10.1007/BF02284971