Glisin, glisin, glisin.

Bir Scientific Reports çalışmasının üst okuması: Vücudun yapamadığını dışarıdan tamamlamak

Önceki yazıda glutatyon ve NAD+ takviyelerinin pazarlama dili üzerinde durmuştuk. Vücudun bu molekülleri zaten ürettiği, ağızdan alımın çoğunlukla klinik faydaya çevrilmediği konusuna bakmıştık.

Buradaki çalışma farklı bir noktaya parmak basıyor. Vücudun bir amino asidi yeteri kadar üretemediği, eksikliğin klinik olarak ölçüldüğü bir durumda iki haftalık takviye bile gerçek biyokimyasal değişiklikler yapabiliyor.

Singapur General Hospital'dan Tan ve arkadaşlarının Ekim 2025'te Scientific Reports'ta yayımladığı çalışma, obezite tanısı olan 19 katılımcıya (BMI ortalama 38) 14 gün boyunca glisin verdi.

 

Kısaca

Glisin en küçük aminoasit. Vücutta üç işi var. Glutatyon yapımının üçüncü tuğlası, bir tür "detoks" yolunun olmazsa olmaz parçası (vücut toksik ara ürünleri glisine bağlayıp atıyor), ve metilasyon dediğimiz biyokimyasal işlemler için ana yakıt. Sağlıklı bir vücut bunu kendi yapıyor. Ama şiddetli obezitede vücudun glisin üretim hızı düşüyor. Klinik düzeyde bir eksiklik oluşuyor.

Bu çalışmada katılımcılara iki hafta boyunca günde 100 mg/kg glisin verildi, dört eşit doza bölünmüş şekilde. Ortalama 108 kg'lık katılımcılar için bu günde yaklaşık 10-11 g'a denk geliyor. Sonuçlar şöyle.

Plazma glisin seviyesi yüzde 35 yükseldi, sağlıklı kilolu insanların seviyesine yaklaştı. Karaciğer enzimleri ALT ve AST anlamlı şekilde düştü. Trigliseritler düştü. MASLD (yağlı karaciğer) için kullanılan glutamat-serin-glisin (GSG) indeksi iyileşti. Vücudun toksik ara ürünleri glisin ile bağlayıp atma kapasitesi açıldı.

Olmayanlar da kayda değer. Kilo değişmedi. Kan basıncı, kolesterol, HbA1C, insülin direnci ölçümleri değişmedi. Antioksidan kapasiteyi gösteren glutatyon ve oksidatif stres belirteci hareket etmedi. Bu çalışmada glisin obeziteyi geri çevirmiyor, oksidatif stresi anlamlı ölçüde düşürmüyor, sadece karaciğerle ilgili belirteçleri etkiliyor.

Bu nedir, neyi söyler? Şiddetli obezitede vücut bir ham maddeyi yeterince üretemiyor. O ham maddeyi dışarıdan ekleyince karaciğerle ilgili belirteçler iyileşiyor. Ama büyük resim değişkenleri (kilo, insülin direnci, kapsayıcı antioksidan kapasitesi) iki haftada ve sadece glisinle yerine oturmuyor. Glisin obezitenin sebebini çözmüyor, ama o sebebin yarattığı karaciğer hasarının bir kısmını geri çevirebilir gibi duruyor.

Çalışmanın sınırlamaları belirleyici. 19 kişilik tek kollu bir keşif çalışması. Plasebo kontrolü yok. Karaciğer görüntülemesi veya biyopsi yok. İki hafta kısa bir süre. Doğrulanması için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var. Ama yön anlamlı: bir amino asidin "şartlı olarak esansiyel" hale gelebileceği bir durum gösteriliyor.

 

Meraklısına

Glisin metabolizmasının kalbi karaciğer. Üç ana fonksiyonu var. Birincisi, glutatyon sentezinde glutamat-sistein-glisin üçlüsünün son halkası. İkincisi, glisin konjugasyonu olarak bilinen faz II detoksifikasyon reaksiyonu. Mitokondride biriken acylkoenzim A bileşikleri (BCAA katabolizmasından ve yağ asidi oksidasyonundan gelen) glisin-N-asiltransferaz enziminin katalizlediği reaksiyonda glisin ile birleşerek acylglisinlere dönüşür ve idrar yoluyla atılır. Üçüncüsü, glisin tek karbon döngüsünün ana donörlerinden biri. Bu döngü metilasyon, redoks ve biyosentez reaksiyonlarının ortak motoru.

Şiddetli obezitede bu üç işlev de baskılanıyor. Tan ve arkadaşlarının önceki çalışmasında stabil izotop tracer'larla obez bireylerde de novo glisin sentez hızının anlamlı şekilde düştüğü gösterilmişti (Tan et al., 2022). Glisin bu durumda nutrisyonel olarak esansiyel olmayan kategoriden "şartlı esansiyel" kategoriye geçiyor. Yani normal koşullarda vücut yeterince üretir, hastalık koşullarında yetersiz üretir.

Çalışmaya 21 katılımcı tarandı, 19'u alındı. Yaş ortalaması 42, BMI ortalaması 38.3, ağırlığı 108 kg. Diyabeti olanlar dışlandı. Hipertansiyon yüzde 42'de, hiperlipidemi yüzde 37'de mevcuttu. Tedavi öncesi 10 saatlik açlık sonrası kan ve idrar örnekleri toplandı, karma öğün toleransı testi (MMTT) yapıldı. Sonra 14 gün boyunca günde 100 mg/kg pür glisin (1 g'lık kapsüller) dört eşit doza bölünmüş şekilde verildi. Tedaviye uyum medyan yüzde 93 (84-97). Ortalama günde yaklaşık 10-11 g glisin alındı.

Sonuçlar üç eksende çıktı. Plazma aminoasitleri tarafında glisin 49.2 µmol/L arttı (yüzde 35 yükseliş), serin 16.1 µmol/L arttı, sistein 17.1 µmol/L arttı. Sağlıklı normal kilolulardaki yaklaşık 200 µmol/L glisin seviyesine yaklaşıldı. Tek karbon döngüsü metabolitlerinde plazma folatı 2.4 µmol/L arttı, homosistein 0.6 µmol/L arttı, sistein arttı. Glisin konjugasyon tarafında idrarda izobutirilglisin, tigilglisin, izovalerilglisin ve hekzanoilglisin anlamlı şekilde arttı. Bu acylglisinler BCAA ve orta zincirli yağ asidi metabolizmasının ara ürünlerinin atılımını gösteriyor.

Karaciğer ve metabolik belirteçler tarafında ALT (alanin aminotransferaz) ve AST (aspartat aminotransferaz) anlamlı şekilde düştü. Plazma trigliseritleri düştü. MASLD için indirekt belirteç olan glutamat/(serin+glisin) (GSG) indeksi düştü. GSG indeksi biyopsiyle doğrulanmış hepatik fibrozisi tahmin edebilen bir metabolomik belirteçtir (Gaggini et al., 2018). Bu üçü birlikte karaciğer sağlığında biyokimyasal düzeyde bir iyileşmeye işaret ediyor.

Beklenebilecek glutatyon artışı çıkmadı. Eritrosit içi GSH değişmedi, plazma malondialdehit (oksidatif stres belirteci) değişmedi. Yazarlar bunu çalışma popülasyonunun görece genç ve diyabetik olmaması, dolayısıyla baz oksidatif stres yükünün düşük olmasıyla açıklıyor. Lizzo ve arkadaşlarının 2022'deki 114 kişilik randomize kontrollü çalışmasında da sağlıklı yaşlı erişkinlerde glisin + sistin takviyesi GSH veya oksidatif stresi anlamlı şekilde değiştirmedi. Sadece baz GSH'i düşük ve MDA'sı yüksek olan alt grupta etki gözlendi (Lizzo et al., 2022). Yani GSH artışı için klinik bir eksiklik tablosu gerekiyor.

Vücut kompozisyonu, kan basıncı, kolesterol, HbA1C, açlık glukozu, açlık insülini, MMTT sonrası glukoz ve insülin için eğri altı alan değerleri, HOMA-IR ve Matsuda indeksi: hiçbiri anlamlı şekilde değişmedi. İndirekt kalorimetri ve plazma acylkarnitin profili enerji harcamasında veya yakıt tercih şemasında değişiklik göstermedi. Glisin obeziteyi geri çevirmiyor, glukoz toleransını düzeltmiyor, enerji metabolizmasının ana parametrelerine dokunmuyor. Sadece karaciğer-spesifik birkaç belirteci hareket ettiriyor.

Homosistein 0.6 µmol/L arttı. Folatla birlikte arttığı için tek karbon döngü akışının arttığını gösteriyor olabilir, ama folat ve serin normalde homosisteini düşürür. Yükselişin yönü beklenenin tersi. Artış küçük ve hiperhomosisteinemiyle koroner kalp hastalığı arasındaki nedensel ilişki hala tartışmalı (Herrmann ve Herrmann, 2022). Yine de uzun vadeli yüksek doz glisin takviyesinin homosistein üzerindeki etkisi takip edilmesi gereken bir konu.

Çalışmanın bağlamına dikkat etmek gerekir. Bu bir hipotez üretici keşif çalışması. Tek kollu, plasebo kontrolsüz, 19 kişi, iki hafta. Karaciğer görüntülemesi veya biyopsisi yapılmadı. Trigliseritteki ve transaminazlardaki düşüşün hepatik steatozun azalmasına doğrudan karşılık geldiği gösterilmedi. Plazma belirteçleri MASLD ile koreledir ama tek başına teşhis koymaz. Çalışma hipotezi destekliyor: glisin konjugasyon yolu üzerinden yağlı karaciğerin moleküler yükü hafifletilebilir. Hipotezi kanıtlama düzeyinde sonuçlar henüz yok.

Klinik bağlam içinde glisin nereye düşüyor? Sekhar ve arkadaşlarının 2011'deki çalışmasında yaşlı erişkinlerde sistein + glisin takviyesi glutatyon sentezini gençlerdeki seviyeye geri getirmişti (Sekhar et al., 2011). Nguyen ve arkadaşlarının 2014 çalışmasında HIV pozitif yaşlı bireylerde glutatyon sentezi düzelmişti (Nguyen et al., 2014). Kumar ve arkadaşlarının 2023 GlyNAC çalışmasında yaşlı erişkinlerde glisin + NAC kombinasyonu oksidatif stresi, mitokondriyal disfonksiyonu ve enflamasyonu iyileştirmişti (Kumar et al., 2023). Bütün bu çalışmaların ortak yanı: bir popülasyon belirli bir klinik nedenle (yaş, HIV, kontrolsüz diyabet, şiddetli obezite) glisin yetersizliği yaşıyor, takviye eksikliği karşılıyor, biyokimyasal düzeyde iyileşme oluyor. Asıl mesele takviyeyi alan kişinin durumu. Sağlıklı, genç, glisin sentezi düzgün çalışan birinde aynı tabloyu beklemek için sebep yok.

Şiddetli obezite ve/veya MASLD belirteçleri yüksek bireyler için glisin takviyesi, mevcut kanıt seviyesinde, üzerinde durulması gereken bir araştırma yönü. Doz çalışmadaki gibi 100 mg/kg/gün, yani 80 kg'lık biri için 8 g/gün civarında, dört doza bölünmüş şekilde. Bunun klinik kullanım için onaylanmış bir endikasyon olduğu söylenemez. Hipotez olgun, randomize kontrollü çalışmalar gerekli. Sağlıklı kilolu bireylerde antiyaşlanma veya genel detoks amaçlı kullanımı için bu çalışmanın söylediği özel bir şey yok.

 

Referanslar

Gaggini, M., Carli, F., Rosso, C., Buzzigoli, E., Marietti, M., Della Latta, V., Ciociaro, D., Abate, M. L., Gambino, R., Cassader, M., Bugianesi, E., & Gastaldelli, A. (2018). Altered amino acid concentrations in NAFLD: Impact of obesity and insulin resistance. Hepatology, 67(1), 145-158. https://doi.org/10.1002/hep.29465

Herrmann, W., & Herrmann, M. (2022). The controversial role of HCY and vitamin B deficiency in cardiovascular diseases. Nutrients, 14(7), 1412. https://doi.org/10.3390/nu14071412

Kumar, P., Liu, C., Hsu, J. W., Chacko, S., Minard, C., Jahoor, F., & Sekhar, R. V. (2023). Supplementing glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, physical function, and aging hallmarks: A randomized clinical trial. Journals of Gerontology: Series A, 78(1), 75-89. https://doi.org/10.1093/gerona/glac135

Lizzo, G., Migliavacca, E., Lamers, D., Frézal, A., Corthesy, J., Vinyes-Parès, G., Bosco, N., Karagounis, L. G., Hövelmann, U., Heise, T., Volpi, E., & Breuillé, D. (2022). A randomized controlled clinical trial in healthy older adults to determine efficacy of glycine and N-acetylcysteine supplementation on glutathione redox status and oxidative damage. Frontiers in Aging, 3, 852569. https://doi.org/10.3389/fragi.2022.852569

Nguyen, D., Hsu, J. W., Jahoor, F., & Sekhar, R. V. (2014). Effect of increasing glutathione with cysteine and glycine supplementation on mitochondrial fuel oxidation, insulin sensitivity, and body composition in older HIV-infected patients. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(1), 169-177. https://doi.org/10.1210/jc.2013-2376

Sekhar, R. V., Patel, S. G., Guthikonda, A. P., Reid, M., Balasubramanyam, A., Taffet, G. E., & Jahoor, F. (2011). Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation. American Journal of Clinical Nutrition, 94(3), 847-853. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.003483

Tan, H. C., Hsu, J. W., Tai, E. S., Chacko, S., Wu, V., Lee, C. F., Kovalik, J.-P., & Jahoor, F. (2022). De novo glycine synthesis is reduced in adults with morbid obesity and increases following bariatric surgery. Frontiers in Endocrinology, 13, 900343. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.900343

Tan, H. C., Hsu, J. W., Tai, E. S., Chacko, S., Wu, V., Yen, P. M., Kovalik, J.-P., & Jahoor, F. (2025). Metabolic impact of dietary glycine supplementation in individuals with severe obesity. Scientific Reports, 15(1), 36433. https://doi.org/10.1038/s41598-025-20511-x